O nouă eră în dezvoltarea medicamentelor. Descoperirea importantă a unei echipe de cercetători din Elveția

Într-un studiu publicat pe 28 decembrie în revista Nature Chemical Biology, oamenii de ştiinţă de la EPFL (Şcoala Politehnică Federală din Lausanne, Elveţia) au atins o etapă importantă în dezvoltarea de medicamente.

Cercetarea lor indică o nouă clasă de medicamente disponibile pe cale orală, abordând o provocare de lungă durată în industria farmaceutică.

„Există multe boli pentru care au fost identificate ţintele, dar nu au putut fi dezvoltate medicamente care să se lege şi să ajungă la acestea”, explică profesorul Christian Heinis de la EPFL

Potrivit profesorului elveţian, cele mai multe dintre ele sunt tipuri de cancer, iar multe dintre ţintele din aceste cancere sunt interacţiuni proteină-proteină, importante pentru creşterea tumorii, dar care nu pot fi inhibate.

Studiul s-a axat pe peptidele ciclice, care sunt molecule versatile cunoscute pentru afinitatea şi specificitatea lor ridicată în legarea unor ţinte de boală dificile.

În acelaşi timp, dezvoltarea peptidelor ciclice ca medicamente pe cale orală s-a dovedit a fi dificilă, deoarece acestea sunt rapid digerate sau slab absorbite de tractul gastrointestinal.

„Peptidele ciclice prezintă un mare interes pentru dezvoltarea de medicamente, deoarece aceste molecule se pot lega de ţinte dificile pentru care a fost dificil să se genereze medicamente folosind metodele stabilite”, spune prof. Heinis.

De asemenea, peptidele ciclice nu pot fi, de obicei, administrate pe cale orală – ca o pastilă – ceea ce limitează enorm aplicarea lor, menţionează el.

Strategie de sinteză combinatorie în două etape

Echipa de cercetare a vizat enzima trombină, care este o ţintă critică a bolii datorită rolului său central în coagularea sângelui; reglarea trombinei este esenţială pentru prevenirea şi tratarea tulburărilor trombotice, cum ar fi accidentele vasculare cerebrale (AVC) şi atacurile de cord (infarct miocardic).

Pentru a genera peptide ciclice care pot viza trombina şi care sunt suficient de stabile, cercetătorii au dezvoltat o strategie de sinteză combinatorie în două etape pentru a sintetiza o arhivă vastă de peptide ciclice cu legături tioeter, care le sporesc stabilitatea metabolică atunci când sunt administrate pe cale orală.

„Am reuşit acum să generăm peptide ciclice care se leagă de o ţintă de boală aleasă de noi şi care pot fi, de asemenea, administrate pe cale orală”, explică prof. Heinis. În acest scop, echipa a dezvoltat o nouă metodă prin care mii de peptide ciclice mici cu secvenţe aleatorii sunt sintetizate chimic la scară nanometrică şi examinate într-un proces de mare randament.

Procesul noii metode implică două etape şi are loc în acelaşi recipient reactiv, o caracteristică pe care chimiştii o numesc „un singur recipient – one pot”. Primul pas constă în sintetizarea peptidelor liniare, care apoi sunt supuse unui proces chimic de formare a unei structuri asemănătoare unui inel – în termeni tehnici, fiind „ciclizate”.

Acest lucru se face cu ajutorul unor „lianţi bis-electrofilici” – compuşi chimici utilizaţi pentru a conecta două grupuri moleculare între ele – pentru a forma legături tioeter stabile. În a doua fază, peptidele ciclice sunt supuse acilaţiei, un proces care le ataşează acizi carboxilici, diversificându-le şi mai mult structura moleculară.

Tehnica elimină necesitatea etapelor intermediare de purificare, permiţând screening-ul de mare capacitate direct în plăcile de sinteză, combinând sinteza şi screening-ul a mii de peptide pentru a identifica candidaţii cu afinitate ridicată pentru anumite ţinte de boală – în acest caz, trombina.

Cu ajutorul metodei, echipa a reuşit să genereze o bibliotecă cuprinzătoare de 8.448 de peptide ciclice cu o masă moleculară medie de aproximativ 650 de daltoni (Da), doar puţin peste limita maximă de 500 Da recomandată pentru moleculele mici disponibile pe cale orală.

Ținte de interacţiune proteină-proteină intracelulară

Peptidele ciclice au prezentat, de asemenea, o afinitate ridicată pentru trombină. Atunci când au fost testate pe şobolani, peptidele au prezentat o biodisponibilitate orală de până la 18%, ceea ce înseamnă că, atunci când medicamentul din peptide ciclice este administrat pe cale orală, 18% din acesta reuşeşte să pătrundă cu succes în fluxul sanguin şi să aibă un efect terapeutic.

Având în vedere că peptidele ciclice administrate pe cale orală prezintă, în general, o biodisponibilitate de sub 2%, creşterea acestei cifre la 18% reprezintă un progres substanţial pentru medicamentele din categoria produselor biologice – care include peptidele.

Permiţând disponibilitatea peptidelor ciclice pe cale orală, echipa a deschis posibilităţi noi de tratare a unei serii de boli care au fost dificil de abordat cu medicamente orale convenţionale.

Versatilitatea metodei înseamnă că aceasta poate fi adaptată pentru a viza o gamă largă de proteine, ceea ce ar putea duce la descoperiri în domenii în care nevoile medicale sunt în prezent nesatisfăcute.

Pentru a aplica metoda la ţinte de boli mai dificile, cum ar fi interacţiunile proteină-proteină, va trebui probabil să se sintetizeze şi să se studieze biblioteci mai mari, spun cercetătorii.

În următoarea etapă a acestui proiect, echipa va viza mai multe ţinte de interacţiune proteină-proteină intracelulară pentru care a fost dificil să se dezvolte inhibitori pe baza moleculelor mici clasice.

Ei sunt încrezători că pentru cel puţin unele dintre acestea pot fi dezvoltate peptide ciclice aplicabile pe cale orală.

Alin Nica vrea un nou mandat pentru şefia CJ Timiș, din partea Alianţei Dreapta Unită, după ce a plecat din PNL. „PSD doreşte să ţină România în sărăcie”

Preşedintele Consiliului Judeţean Timiş, Alin Nica, şi-a lansat, sâmbătă, candidatura pentru un nou mandat la şefia administraţiei judeţene, susţinut de Forţa Dreptei Timiş, care face...

Burduja, la depunerea candidaturii pentru Primăria Capitalei: „Îl provoc pe Nicuşor Dan la o dezbatere. Vreau să văd dacă are curajul să se lupte cu mine” VIDEO

Liderul PNL Bucureşti, Sebastian Burduja şi-a depus, sâmbătă, 27 aprilie, candidatura la Primăria Capitalei, şi a declarat cu acest prilej că îl provoacă pe actualul primar la o dezbatere...